傳統(tǒng)注射劑在臨床中廣泛使用，但同時也暴露出不少問題，例如使用風(fēng)險高、用藥不便、藥效維持時間短、患者依從性低等，因為使得新型注射劑成為新的臨床需求。近些年，脂質(zhì)體注射劑、混懸注射劑、微乳注射劑、納米粒注射劑、微球注射劑、凝膠注射劑以及包合物注射劑等新型注射給藥系統(tǒng)的開發(fā)，實現(xiàn)藥物的緩控釋，減少給藥頻次、提高藥物療效、降低毒副作用。

4、聚合物膠束注射劑

膠束（Micelles）是指表面活性劑在水溶液中達(dá)到一定濃度時，分子自組裝形成有序排列的熱力學(xué)穩(wěn)定膠狀團聚體。聚合物膠束（polymer micelles）是由兩親性嵌段聚合物自組裝形成的納米級球形、超分子的膠態(tài)粒子，具有疏水性內(nèi)核和親水性外殼，可作為藥物遞送的載體。

形成聚合物膠束的最低濃度成為臨界膠束濃度（Critical Micelle Concentration，CMC），聚合物膠束的CMC相比于小分子表面活性劑自組裝形成膠束的CMC低數(shù)個數(shù)量級。兩親性聚合物的親脂尾端因疏水而聚于膠束內(nèi)部，可對難溶性藥物實現(xiàn)增溶作用；親水頭端則因極性而延伸向外部，并對膠束內(nèi)部的疏水基團起到保護(hù)作用。

納米級的聚合物膠束具有一定的長循環(huán)性質(zhì)，并可通過增強滲透滯留效應(yīng)（Enhanced Permeability and Retention，EPR）被動靶向于腫瘤部位，也可對表面進(jìn)行修飾達(dá)到主動靶向的目的。目前已有幾款產(chǎn)品在部分地區(qū)上市，例如韓國Samyang公司開發(fā)的紫杉醇聚合物膠束Genexol PM于2007年在韓國獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和卵巢癌，之后又在印度、塞爾維亞、菲律賓和越南上市，目前正在美國進(jìn)行相關(guān)臨床研究；另一款紫杉醇聚合物膠束Paclical是由瑞典Oasmia公司開發(fā)，2015年10月在俄羅斯上市，聯(lián)合卡鉑用于首次復(fù)發(fā)的鉑敏感性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌成人患者的治療。

2021年10月28日，上海誼眾的紫杉醇膠束在國內(nèi)以2類新藥獲批上市。誼眾的紫杉醇膠束是劑型改良型新藥，以創(chuàng)新藥用輔料甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯兩親嵌段共聚物（mPEG-PDLLA 53/47）為載體制備成膠束，在安全性、療效方面均具有一定優(yōu)勢，獲批適應(yīng)癥為聯(lián)合鉑類適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。

Genexol PM以聚乙二醇-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）為載體材料，粒徑在20~50nm，不使用聚氧乙烯菌麻油（Cremophor EL）降低發(fā)生嚴(yán)重過敏性反應(yīng)的可能性；Paclical則使用新型輔料XR-17（維生素A的類似物），XR-17能與水溶性物質(zhì)形成膠束，包裹紫杉醇后能自組裝形成粒徑在20~60nm的膠束，將包載的藥物分子遞送至靶標(biāo)后，輔料在體內(nèi)被快速代謝清除。

圖4聚合物膠束示意圖

表4臨床研究階段的部分聚合物膠束

作為極具應(yīng)用前景的給藥系統(tǒng)，聚合物膠束可有效實現(xiàn)藥物增溶、靶向等目的，但是新型聚合物載體材料的安全性是其開發(fā)的最大瓶頸。

5、注射用微球給藥系統(tǒng)

微型包囊技術(shù)（Microencapsulation）簡稱微囊化，是指利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作為囊膜，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物（囊心物）包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊。而微球?qū)儆谖⒛业囊环N。

微球（Microrspheres）是指粒徑在微米級別的球體，藥物遞送領(lǐng)域的載藥微球，則指將藥物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球體或類球體，粒徑一般在1~250μm范圍內(nèi)，屬于基質(zhì)型骨架微粒。

微球的載藥原理是通過物理手段將藥物包埋或者吸附在聚合物表面或內(nèi)部，聚合物的穩(wěn)定性使藥物具有緩釋效果。當(dāng)微球經(jīng)皮下或肌肉注射入人體后，聚合物骨架在生理環(huán)境中緩慢溶蝕降解，包載的藥物根據(jù)微球的降解情況在體內(nèi)擴散，在單位時間內(nèi)以一定速率釋放緩慢藥物，在病灶部位維持穩(wěn)定的血藥濃度，延長藥物在體內(nèi)的半衰期，實現(xiàn)長效緩釋在體內(nèi)長時間發(fā)揮藥效作用，降低給藥頻率，改善順應(yīng)性，降低藥物毒副作用。

圖5微球及其釋藥過程示意圖

注射用利培酮微球是第一個非典型性抗精神疾病藥物的長效制劑，采用Medisorb技術(shù)將藥物包囊于PLGA微球中形成混懸劑，給藥頻率由一天兩次改善至兩周一次。2012年獲批上市的艾塞那肽微球長效注射劑用于治療II型糖尿病，該長效制劑將給藥頻率由每日兩次改善至每周一次，提高患者順應(yīng)性。2009年我國首次批準(zhǔn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球制劑上市。

2021年1月14日，綠葉制藥基于其全球領(lǐng)先的新型長效制劑技術(shù)平臺開發(fā)的注射用利培酮微球(Ⅱ)（瑞欣妥）獲批在國內(nèi)上市，用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其他各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀和明顯的陰性癥狀，可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。瑞欣妥為注射用緩釋微球制劑，是中國首個自主研發(fā)、開展全球注冊的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新微球制劑。

近年來，微球給藥系統(tǒng)多用于蛋白質(zhì)、多肽和疫苗等生物技術(shù)藥物的開發(fā)。目前全球已上市十余款注射用微球產(chǎn)品，國內(nèi)也有多種微球產(chǎn)品處于臨床試驗階段。

表5已上市的部分微球制劑

微球的制備技術(shù)眾多，例如溶劑揮發(fā)法、液中干燥法、噴霧干燥法、超臨界流體法等。但利用可生物降解材料包載具有生物活性藥物形成可供注射用的微球依然面臨諸多問題，例如如何保證載藥微球產(chǎn)品在微囊化過程中和最終滅菌后保持其結(jié)構(gòu)完整性和生物活性。對于蛋白質(zhì)類藥物來說，在例如高壓均質(zhì)、剪切力等生產(chǎn)工藝之下，易改變其結(jié)構(gòu)。

6、注射用納米粒給藥系統(tǒng)

納米粒（Nanoparticles）是指粒子粒徑一般在1~1000nm范圍的固態(tài)膠體微粒，藥物可以溶解、包裹于高分子材料中形成載藥納米粒。納米粒可分為骨架實體型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊兩類。

納米粒可以增加藥物的溶解度，改善藥物的吸收和提高生物利用度，改變藥物的藥動學(xué)性質(zhì)，改變藥物穩(wěn)定性和靶向性等。納米粒可在組織和細(xì)胞中長期駐留并釋放藥物，靜注后主要集中在單核巨噬細(xì)胞豐富的器官。

表6已上市的部分納米粒注射劑

2005年1月FDA批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液Abraxan上市，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。Abraxan采用基于二硫鍵形成的Nab（Nanoparticel albumin-bound）納米技術(shù)，可以提高50%的劑量，并且可采用普通靜脈插管在30分鐘將紫杉醇釋至體內(nèi)。Abraxan不含有毒溶媒，用藥劑量比含聚氧乙烯蓖麻油的注射液大，可增強抗腫瘤作用。

圖6白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒示意圖

2007年12月在菲律賓上市的突變細(xì)胞周期控制基因納米粒注射劑Rexin-G，是由Epeius生物技術(shù)公司開發(fā)的首個載基因納米粒藥品，已被FDA批準(zhǔn)為治療胰腺癌的罕用藥。Rexin-G為靜脈輸注給藥，納米粒粒徑100nm，可釋放基因選擇性殺死腫瘤細(xì)胞，可治療各種頑固癌癥，對其它藥品治療失敗的病例有較高的療效。

2009年7月FDA批準(zhǔn)由Elan藥物技術(shù)公司開發(fā)的棕櫚酸帕潘立酮注射劑Invega sustenna上市，用于成人精神分裂癥的緊急救治和維持治療，為首款每月肌肉注射一次的納米結(jié)晶長效注射劑。Invega sustenna采用納米結(jié)晶技術(shù)制備，即先將藥物研磨成約400nm的微粒，然后吸附在吐溫80表面制成穩(wěn)定的水性分散體。

2009年6月FDA批準(zhǔn)由AMAG制藥公司開發(fā)的超順磁氧化鐵納米粒靜脈注射劑Feraheme上市，用于治療所有階段慢性腎病成人患者的缺鐵性貧血。Feraheme為多鏈羧甲基葡聚糖包裹的超順磁氧化鐵復(fù)合物納米粒，粒徑17~31nm，為黑至紅棕色膠束溶液，可在17秒內(nèi)靜脈注射完畢，在巨噬細(xì)胞囊泡內(nèi)將活性鐵釋出后協(xié)助機體生成血紅蛋白。

納米粒上市品種主要有納米結(jié)晶、載體納米粒和磁性納米粒等，但注射用納米粒給藥系統(tǒng)尚存在載體材料選擇有限、制備工藝規(guī)模化生產(chǎn)困難、長期穩(wěn)定性和安全性有待進(jìn)一步提高等問題。

參考文獻(xiàn)：

張奇志,蔣新國.新型藥物遞釋系統(tǒng)的工程化策略及實踐

https://mp.weixin.qq.com/s/C6pNELSZGSpL0qSowVX0Bg